文章來源：深藍(lán)觀
雖然行業(yè)仍處于寒冬時期，但事實(shí)上從去年以來，中國biotech在創(chuàng)新的靶點(diǎn)和機(jī)理上不斷有新的故事在發(fā)生。
2024年，中國在藥物靶點(diǎn)研究領(lǐng)域新增295個新靶點(diǎn)。截至今年1月，中國藥企在研的創(chuàng)新產(chǎn)品數(shù)量較2021年7月增加了近一倍，F(xiàn)IC產(chǎn)品從418個增至836個，增長率為100%。
在過去，創(chuàng)新靶點(diǎn)的實(shí)踐遵循著“風(fēng)浪越大魚越貴”的原則：實(shí)力強(qiáng)勁如MNC們進(jìn)入這片海域也只能接受九死一生的命運(yùn)，但這也意味著biotech與之達(dá)成相關(guān)交易的機(jī)會更多、利益更大；而現(xiàn)在，隨著多學(xué)科的技術(shù)跟進(jìn)，雖然失敗的故事依然上演著，但成功的案例似乎越來越多了。
“主要是中國和海外BD的通路被打通了。其次就是靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證上有了更成熟的平臺和途徑。比如AI制藥，還有臨床設(shè)計的優(yōu)化等，其實(shí)都增加了新靶點(diǎn)的成功率。”一名一級投資人這樣解釋中國新靶點(diǎn)研究的突進(jìn)。
在這種行業(yè)整體的加持下，不少曾在歷史上宣判“死亡”的靶點(diǎn)近年來再度復(fù)蘇。
一個比較具有代表性的是靶點(diǎn)IGF-1R。在五年前，針對這一靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)多達(dá)70多項(xiàng)，但成果為零。隨著行業(yè)的總結(jié)，最終發(fā)現(xiàn)問題主要在于患者選擇導(dǎo)致的假陽性/假陰性，而非IGF-1R抗體的真實(shí)活性。
在對驗(yàn)證方式進(jìn)行改善之后，IGF-1R靶點(diǎn)在業(yè)內(nèi)卷土重來。2020年，Horizon以此為靶點(diǎn)的甲狀腺眼病藥物TEPEZZA上市，2022年銷售額達(dá)到19.66億美元。國內(nèi)biotech對這一靶點(diǎn)進(jìn)行快速跟進(jìn)，代表企業(yè)有信達(dá)生物、明慧醫(yī)藥、普樂康醫(yī)藥等，其中信達(dá)生物的產(chǎn)品替妥尤單抗已于4個月前獲得CDE的上市申請受理。
這一例子也說明了新靶點(diǎn)的另一機(jī)會：由于市場足夠廣闊，即使不去卷FIC，做做Fast Follow甚至me too同樣大有可為。跟幾年前不同，新靶點(diǎn)領(lǐng)域已經(jīng)不僅僅是勇敢者獲得一切的地方了，對行業(yè)風(fēng)向的敏銳度、臨床效率、商業(yè)化能力同樣可以成為制勝的關(guān)鍵。
-01-
ADC加持下的抗體靶向革命
從去年到今年，盡管行業(yè)環(huán)境仍在低谷期，但憑借著一眾新靶點(diǎn)，中國biotech的對外BD依然斬獲頗豐。2023年中國生物醫(yī)藥企業(yè)跨境License-out首付款46.3億美元，高于過去兩年總和。
從新靶點(diǎn)的數(shù)量和回報來看，ADC是最能證明其BD潛力的存在。其中的代表是翰森制藥授權(quán)GSK的兩款新藥：靶點(diǎn)B7-H4的ADC管線HS-20089，和靶點(diǎn)B7-H3的 ADC管線HS-20093。前者的交易總額達(dá)到了15.7億美元，而后者的超過了17.1億美元。
這兩款靶點(diǎn)同屬于B7 家族，特點(diǎn)在于免疫共刺激和共抑制。目前，針對B7-H4、B7-H3開發(fā)的藥物包括單克隆抗體、雙抗、ADC等，單就ADC領(lǐng)域進(jìn)入臨床階段的藥物就有近30款，大部分都在臨床前階段，只有少量沖進(jìn)了臨床2期。
Nectin-4也是從去年開始賺足眼球的潛力靶點(diǎn)。
該靶點(diǎn)的表達(dá)部位很多，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等。同時，在回顧性研究中，Nectin-4的高表達(dá)與較差的預(yù)后有關(guān)，這也意味著它可以用作改善患者預(yù)后。
該靶點(diǎn)在中國的biotech中也頗有人氣。去年2月，石藥旗下子公司巨石生物與Corbus Pharmaceuticals訂立Nectin-4 ADC的獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，合同總金額高達(dá)6.925億美元。除去授權(quán)以外，Nectin-4也被一些中國ADC企業(yè)視為基石靶點(diǎn)：比如邁威生物，目前全球臨床進(jìn)展第二位，德邦證券認(rèn)為該產(chǎn)品未來國內(nèi)多個適應(yīng)癥合計峰值銷售有望超 40 億元。
安斯泰來和輝瑞的Padcev是目前唯一一款靶點(diǎn)Nectin-4的ADC產(chǎn)品。去年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Padcev和Keytruda的聯(lián)合用藥療法，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。該聯(lián)合療法是首個獲準(zhǔn)替代含鉑化療的療法——這也意味著該聯(lián)合療法正式進(jìn)入一線標(biāo)準(zhǔn)療法。
公司準(zhǔn)備把聯(lián)合用藥的市場策略進(jìn)行到底，也在不斷收獲著積極的預(yù)期。在Padcev治療晚期膀胱癌的臨床中，使用Padcev的的患者與化療相比，中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期幾乎翻倍。
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全球Nectin-4 ADC在研管線 來源：藥渡數(shù)據(jù)
“去看如今比較火的新ADC靶點(diǎn)，其實(shí)都是切中了聯(lián)合用藥的脈搏上。不管是Nectin-4還是B7類靶點(diǎn)，都是和預(yù)后表達(dá)的關(guān)系比較密切，解決的都是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的臨床問題。”上述投資人說。在某種程度上，正是因?yàn)檫@兩年ADC領(lǐng)域?qū)τ谛庐a(chǎn)品“能做些什么”有了更清醒的定位認(rèn)知，才成就了如今新靶點(diǎn)的穩(wěn)定推進(jìn)。
-02-
免疫治療的新篇章
如果說ADC新靶點(diǎn)的發(fā)展依托于聯(lián)合用藥的未滿足臨床需要，那免疫類新靶點(diǎn)的研究，則根植于傳統(tǒng)療法的更新?lián)Q代。
免疫檢查點(diǎn)的阻斷療法經(jīng)歷了三代的發(fā)展：第一代以伊匹木單抗為代表，可誘導(dǎo)有效的免疫反應(yīng)并導(dǎo)致腫瘤消退；第二代以納武利尤單抗為代表，也就是大名鼎鼎的PD1/PDL1，而第三代，抑制這一免疫檢查點(diǎn)可恢復(fù) T 細(xì)胞的免疫功能；而到了第三代，研究則集中在新型共抑制受體上。
新一代最具代表性的就是靶點(diǎn)LAG-3。這一靶點(diǎn)上世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)，但在免疫療法剛興起時沒有受到關(guān)注，主要在于當(dāng)時的臨床前數(shù)據(jù)基本偏負(fù)面。這種冷遇一直延續(xù)到2022年，BMS 的首款 LAG-3 靶向藥 Opdualag 獲批上市，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 。
一款新藥的引爆作用只是一方面。LAG-3以及其它第三代免疫靶點(diǎn)的大火，最主要原因還是老產(chǎn)品的不足。在多年的臨床實(shí)踐中，行業(yè)發(fā)現(xiàn)第一代及第二代療法只能覆蓋約20-30%的患者。提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效率成為市場再進(jìn)一步的動力。
目前，全球共有83個LAG-3靶點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目正在推進(jìn)，國內(nèi)進(jìn)度較快的管線包括恒瑞SHR-1802，岸邁生物的EMB-02，信達(dá)的IBI-110，復(fù)宏漢霖的HLX26，科倫的KL-A289等。
在商業(yè)化運(yùn)用方面，biotech們也找到和ADC差不多的一條路，要么是做聯(lián)合療法，要么是做LAG-3/ PD-(L)1 的雙特異性抗體。針對具體的路線選擇，業(yè)界其實(shí)有過不小爭論：LAG-3/PD-1雙抗研發(fā)的技術(shù)壁壘更高，但耐藥性潛力比聯(lián)合用藥更好。
從結(jié)果來看，雙抗的開發(fā)難度依然較高。早在2018年，再鼎醫(yī)藥便從MacroGenics公司引進(jìn)了LAG-3/PD-1雙抗Tebotelimab，但根據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，從2022年起該產(chǎn)品目前所有登記的臨床試驗(yàn)均處于終止?fàn)顟B(tài)。
根據(jù)業(yè)界推測，再鼎折戟的主要原因可能還是研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期?？v觀其它想走相同道路的管線，可以發(fā)現(xiàn)其臨床進(jìn)度推進(jìn)較慢，基本上集中在Ⅰ期階段。而聯(lián)合治療走得更快：除了BMS的 PD-1和LAG-3的組合方案被FDA批準(zhǔn)以外，默沙東的類似療法也已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期收尾階段。
處于相似處境的還有靶點(diǎn)OX40：和LAG-3一樣，它們都屬于單藥效果不好，但可以用作補(bǔ)充現(xiàn)有療法的免疫檢查點(diǎn)。因此，如今OX40和抗CTLA-4的聯(lián)合治療，也成為免疫2.0中比較熱門的研究領(lǐng)域。
-03-
你方唱罷我登場
就在3個月前，一款曾在業(yè)內(nèi)被寄予厚望的新靶點(diǎn)藥物遭遇了暫時的滑鐵盧。
6月26日，默沙東和第一三共宣布，其HER3 ADC藥物Patritumab Deruxtecan基于第三方生產(chǎn)原因，被FDA延遲批準(zhǔn)用于治療EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。這也意味著“全球首款HER3產(chǎn)品”要更晚和患者見面了。
上述投資人提到，這一延期大概率不會影響最終的上市結(jié)果，但對于市場格局的變化卻有至關(guān)重要的作用。今年5月，Merus的HER2/HER3雙抗產(chǎn)品的上市申請獲FDA受理并被授予優(yōu)先審評資格，有望在今年11月獲批準(zhǔn)上市，因此最終誰能成為FIC還不好說。
“HER3是國內(nèi)跟進(jìn)速度比較快的新靶點(diǎn)，而且出海很成功。關(guān)鍵就是因?yàn)樵跊]有首款藥物誕生的條件下，各大公司都會把重心放到管線速度上。”目前，國內(nèi)進(jìn)展較快的公司包括百利天恒、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、映恩生物、宜聯(lián)生物等，BD合作潛在總金額已經(jīng)超過90億美元。
因此，針對新靶點(diǎn)的FIC全球爭奪戰(zhàn)，也將成為未來中國biotech出海抬高談判籌碼的重要機(jī)遇。 類似的，在全球沒有相關(guān)藥物上市的情況下，對新靶點(diǎn)進(jìn)行布局對于biotech而言始終是一件利大于弊的選擇。特別是在傳統(tǒng)巨頭MNC收縮、其它新興市場和研發(fā)水平逐漸趕上的環(huán)境里，biotech們的交易對象選擇更加廣泛，國內(nèi)前沿研究的帶動效應(yīng)也可以在整體上增進(jìn)對藥物機(jī)制的了解。
比如在業(yè)界公認(rèn)臨床難度較大的TGF-β靶點(diǎn)，大MNC如默克就曾經(jīng)在相關(guān)管線上跌了很多跟頭，但這并沒有阻礙中國biotech繼續(xù)開發(fā)并最終實(shí)現(xiàn)出海。
恒瑞的PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體產(chǎn)品在2020年就與韓國DONG-AST公司達(dá)成協(xié)議，獲得1.3927億美元的交易總額；在2023的ASCO、2023年年末的歐洲腫瘤協(xié)會亞洲年會上，管線的口頭報告也顯示出積極的抗腫瘤活性和安全性。
同時期，其它國內(nèi)biotech對這一靶點(diǎn)的開發(fā)也在不斷向前。比如勁方的GFH018聯(lián)合PD-1抑制劑及同步放化療的聯(lián)合療法，還有正大天晴、君實(shí)生物、博銳生物、普米斯生物等近10家企業(yè)對PD-L1/TGF-β療法的開發(fā)。
ADC和免疫檢查點(diǎn)的成功證明了，只要找對了應(yīng)用方向，市場可以把腐朽化為神奇；但是在此之前，基礎(chǔ)研究和單藥驗(yàn)證依然是不可跳過的第一道門檻，行業(yè)需要在新靶點(diǎn)中摸索出一條在積累中前進(jìn)的道路。
靶點(diǎn)的推陳出新是國內(nèi)biotech往更前沿探索能力延申的體現(xiàn)。
雖然小眾的靶點(diǎn)不如以前那般能輕而易舉收獲投資人和監(jiān)管的青睞，但某種程度上，這也是中國創(chuàng)新藥慢慢走向成熟的一個階段性的結(jié)果：不扎堆、在自己領(lǐng)域里慢慢深耕，然后等風(fēng)來。
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作者：李昀
