文章來源：知識分子
導 讀
我國仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展經(jīng)歷了認識逐步深化、標準逐步提高的過程。2015年實現(xiàn)審批標準與國際接軌以來，仿制藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，實現(xiàn)了對原研藥的大面積臨床替代。但仿制藥產(chǎn)業(yè)仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。推進仿制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，增強對國產(chǎn)仿制藥的信心，防止一致性評價演變?yōu)?ldquo;一次性評價”，必須加強科學知識宣傳，強化生產(chǎn)過程監(jiān)管，確保集采中標產(chǎn)品有合理利潤，有效防范地方利益沖突。
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最近，由支原體肺炎流行及對阿奇霉素耐藥引發(fā)的國產(chǎn)仿制藥與進口原研藥療效差異的議論比較多。很多臨床專家呼吁加強監(jiān)管，防止把仿制藥一致性評價變成“一次性評價”。
認真總結(jié)我國仿制藥發(fā)展的歷史，正確認識仿制藥與原研藥的差異，對于加強仿制藥質(zhì)量監(jiān)管，確保仿制藥與原研藥質(zhì)量療效一致，促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有十分重要的意義。
01
原研藥與仿制藥的基本概念
藥品分為原研藥和仿制藥。原研藥，顧名思義就是原創(chuàng)性的新藥。這些藥的誕生需要經(jīng)過科學家對成千上萬種化合物進行層層篩選，并經(jīng)過嚴格的臨床試驗來驗證其安全性和有效性。原研藥研發(fā)成本巨大，研發(fā)時間較長。由于原研藥在專利保護期內(nèi)享有獨占權(quán)，其他企業(yè)不能仿制，從而保證了原研藥在市場上的獨家地位。仿制藥則是在原研藥專利到期后，其他制藥企業(yè)復制其主要分子結(jié)構(gòu)生產(chǎn)出來的藥物。這些藥物在活性成分、給藥途徑、劑型和規(guī)格等方面與原研藥相同，但制備工藝、輔料和包裝材料等方面可能存在差異。由于省去了大量研發(fā)成本，仿制藥的價格通常為原研藥的五分之一至十分之一。
我國2015年改革藥品審評審批制度，重要內(nèi)容之一是提高仿制藥標準，要求所有新批準上市仿制藥都要與原研藥質(zhì)量療效一致；對過去批準上市的仿制藥，按與原研藥質(zhì)量療效一致的原則進行“補課”，這就是仿制藥“一致性評價”。
02
仿制藥審批標準的演變
我國仿制藥上市標準經(jīng)歷了認識逐步深化、標準逐步提高的過程。本質(zhì)變化在于，2007年把生物等效性試驗、2015年把原研藥作為參比制劑納入仿制藥上市審批標準。仿制藥的一致性評價就是在這個過程中提出來的。
2007年以前仿制藥需要做到與藥典規(guī)定的藥品標準一致
新中國成立后，為了加強藥品管理，國家衛(wèi)生主管部門即組織編撰《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》），收錄所有已經(jīng)在國內(nèi)生產(chǎn)藥品標準及檢驗方法，每五年修訂一次?！端幍洹份d入的藥品標準即為國家藥品標準，并區(qū)分出由地方衛(wèi)生、藥品管理部門批準生產(chǎn)的藥品標準。
1984年全國人大常委會公布了《藥品管理法》，明確“新藥，指我國未生產(chǎn)過的藥品”，但未提出仿制藥的概念。上個世紀90年代我們國家開始建立現(xiàn)代藥品監(jiān)管制度，成立了國家藥品監(jiān)督管理局。1999年發(fā)布《仿制藥品審批辦法》，明確“仿制藥品系指仿制國家已批準正式生產(chǎn)、并收載于國家藥品標準的品種”，規(guī)定“仿制藥品的質(zhì)量不得低于被仿制藥品，使用說明書等應與被仿制藥品保持一致”，但并未規(guī)定被仿制藥品如何選擇的標準。仿制藥“凡需進行人體生物等效性試驗的，須經(jīng)省級藥品監(jiān)督管理部門批準后方可進行”。人體生物等效性試驗并不是強制性的要求。
2001年修訂的《藥品管理法》規(guī)定，生產(chǎn)新藥或者已有國家標準的藥品的，須經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，并發(fā)給藥品批準文號。這里未采用仿制藥的概念，但“生產(chǎn)已有國家標準的藥品”，就是指仿制藥。“已有國家標準”，即載入《藥典》規(guī)定的藥品標準。
2002年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》廢止了《仿制藥品審批辦法》，并規(guī)定“申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究”。2005年發(fā)布修訂的《藥品注冊管理辦法》沿用了上述規(guī)定。
在這個時期，仿制藥上市不需要做生物等效性對照試驗，只需按照國家藥典規(guī)定的藥品標準檢驗合格即可批準生產(chǎn)。
2007年以后要求仿制藥需要與已經(jīng)上市藥品做生物等效性對照試驗
2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）又明確提出仿制藥的概念，一個重大變化是要求仿制藥需要與參比制劑做生物等效性試驗。《辦法》規(guī)定，“仿制藥申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請。”“仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究”?！掇k法》附件中規(guī)定“應當進行生物等效性試驗。”《辦法》規(guī)定，“生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。”
以2007年《辦法》為標志，我國在仿制藥審批中正式引入與參比制劑做生物利用度的研究，需要在藥學等效的基礎上做到與參比制劑生物等效。
把藥品審批標準由《藥典》規(guī)定的檢驗方法提高為與已經(jīng)批準上市藥品作對照試驗，而且需要做生物利用度的對照研究，這是一個歷史性的進步，標志著我國藥品監(jiān)管不僅僅關注藥品的物質(zhì)屬性，而且開始注意藥品的臨床療效。
2015年要求仿制藥需要與原研藥質(zhì)量療效一致
2015年8月印發(fā)的《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號，以下簡稱國務院44號文）對仿制藥做了重新定義，明確將仿制藥由“仿已有國家標準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，即所有申請上市的仿制藥，都必須與原研藥質(zhì)量療效一致。
國務院44號文沿用了2012年《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》仿制藥一致性評價的提法，明確參比制劑為原研藥或國際公認的同種藥品。之所以加上了“國際公認的藥品”，主要是存在原研藥因種種原因可能退市已找不到的情況。
國務院44號文提出允許在說明書和標簽上標注通過質(zhì)量一致性評價的標識，還提出在臨床應用、招標采購、醫(yī)保報銷等方面的給予政策支持。
2015年改革的意義在于仿制藥監(jiān)管實現(xiàn)與國際標準接軌
國務院44號文把仿制藥參比制劑確定為原研藥，實現(xiàn)了我國仿制藥審批與國際標準接軌。
上個世紀80年代，美國率先簡化了仿制藥審批程序。過去仿制藥上市，與創(chuàng)新藥審批標準和程序相同，需要完成藥物有效性和安全性的全部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期雙盲隨機對照試驗）臨床試驗驗證，并提交完整的新藥上市申請（NDA）。為了解決藥物可及性問題，促進市場競爭，美國1984年通過了《藥品價格競爭與專利期限恢復法案》（即“哈奇—瓦克斯曼法案”）。該法案為仿制藥設立了一個更簡化的審批程序，允許仿制藥企業(yè)提交簡化的新藥申請（ANDA），把仿制藥上市需要做完整的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，改為做臨床生物等效性試驗。一般情況下，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)需要選擇18~24對受試者，采用雙盲隨機分組方式，分別服用原研藥和仿制藥，然后在不同時間點抽取受試者的血樣，檢測血液中藥品活性成分的濃度，形成血藥濃度曲線。若仿制藥的血藥濃度曲線落在原研藥的80%~125%之內(nèi)，并符合統(tǒng)計學的要求，即為生物等效。藥學等效加生物等效，即視為臨床療效等效。這就大大降低了仿制藥上市的時間和成本，促進了市場競爭，更好地實現(xiàn)藥物可及和對原研藥的替代。
此外，作為對專利藥企業(yè)一種補償，也是回應專利藥企業(yè)提出的專利期過短、不能回收研發(fā)成本的訴求，對專利藥給予專利期補償和數(shù)據(jù)保護。專利期補償計算方法為，政府審評審批耽誤一天補一天，臨床試驗耽誤一天補半天，補償最多不超過5年，補償后市場獨占時間不超過14年。
日本和歐盟分別于1987年和1992年采納了類似做法。
我國2015年把仿制藥標準提高到與原研藥質(zhì)量療效一致，實現(xiàn)仿制藥審批標準與國際接軌，比美國晚了31年；2022年修訂《專利法》引入藥品專利期補償制度，比美國晚了38年。
不同的是，美國是在不降低標準的前提下減少了臨床試驗的要求，用人體生物利用度試驗和生物等效試驗取代完整的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗；我國則是提高標準的基礎上提高了要求，仿制藥必須同原研藥質(zhì)量和療效一致。
2015年改革意義在于確保所有仿制藥都能基本達到原研藥的療效水平，防止仿制藥療效與原研藥差距越來越大。仿制藥與原研藥的生物利用度不可能完全相同，在規(guī)則與科學技術標準設計上一般允許有不超過20%的偏差。按照2007年的辦法，與已經(jīng)上市的藥品作對照試驗，理論上就存在第一個仿制藥可以達到原研藥療效的80%；第二個仿制藥再仿第一個仿制藥，其療效就會下降到64%。
簡化藥品審批程序，提高藥品審評審批效率，對仿制藥發(fā)展也起到了極大促進作用。國務院44號文件明確，“實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批”，“將仿制藥生物等效性試驗由審批改為備案”，顯著提高了藥品研發(fā)質(zhì)量和審評審批效率。
03
仿制藥一致性評價的提出與重啟
仿制藥一致性評價是伴隨著藥品審批標準提高引申出來的問題。
一致性評價的提出
2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》提要求仿制藥需要與參比制劑做生物等效性試驗，但對2007年以前批準上市、沒有做過生物等效性試驗的仿制藥療效如何驗證？2007年的《辦法》中沒有規(guī)定。
2012年初國務院印發(fā)的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中要求，對歷史上沒有做過生物等效性試驗的藥品需要進行一致性評價，算是對2007年《辦法》漏洞的一個彌補。當時的提法是，“對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質(zhì)量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊。”對過去批準的仿制藥進行一致性評價，為解決歷史遺留問題找到了一個出路。
一致性評價方法的探索
2012年《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》印發(fā)后，國家食品藥品監(jiān)督管理局即開展了仿制藥一致性評價的方法研究工作。
受日本經(jīng)驗的影響，藥監(jiān)部門申請了專項資金，分給18個省市藥檢所研究體外溶出曲線評價方法，但進展很慢。
一致性評價的重啟
2015年提高藥品審批標準后，對歷史上的仿制藥進行一致性評價的認識，進一步深化為按照新的藥品審批標準“補課”——即按照原研藥的標準“補課”。
國務院44號文重申推進仿制藥質(zhì)量一致性評價。明確提出，對已經(jīng)批準上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價。藥品生產(chǎn)企業(yè)應將其產(chǎn)品與參比制劑進行質(zhì)量一致性評價，并向食品藥品監(jiān)管總局報送評價結(jié)果。參比制劑由食品藥品監(jiān)管總局征詢專家意見后確定，可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認的同種藥品。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進行臨床等效性試驗。在規(guī)定期限內(nèi)未通過一致性評價的仿制藥，不予再注冊。
國務院44號文中很多提高仿制藥標準的鼓勵政策，都是在開展一致性評價的基礎上提出來的。
04
仿制藥一致性評價的具體政策
2016年2月6日印發(fā)的《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號，以下簡稱《意見》），是對國務院44號文件仿制藥一致性評價原則要求的具體化，也是解決仿制藥一致性評價爭議問題的系統(tǒng)性總結(jié)。包括：
（一）明確評價對象和時限。《意見》規(guī)定，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價。國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價。仿制藥自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應在3年內(nèi)完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。最重要的是，盡管對部分藥品規(guī)定了2018年的時限，但由于企業(yè)可以對所有應予評價的仿制藥開展一致性評價，實際上不再分期分批，進一步增強了一致性評價的緊迫性。
（二）確定參比制劑遴選原則。《意見》規(guī)定，參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國際公認的同種藥品。針對很多企業(yè)找不到參比制劑的問題，明確多渠道尋找參比制劑。企業(yè)可自行選擇，行業(yè)協(xié)會可組織同品種藥品生產(chǎn)企業(yè)提出，藥品監(jiān)管部門也幫助尋找推薦。
（三）合理選用評價方法。《意見》提出，原則上采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進行一致性評價。符合豁免生物等效性試驗原則的品種，允許采取體外溶出度試驗的方法進行一致性評價。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進行臨床有效性試驗。有些企業(yè)對原研藥進行各種改進，應該改回與原研藥質(zhì)量一致；確有改進必要的，企業(yè)要通過臨床試驗結(jié)果來證明其有效性和合理性。
（四）落實企業(yè)主體責任?！兑庖姟访鞔_，藥品生產(chǎn)企業(yè)是一致性評價工作的主體，監(jiān)管部門不再代替企業(yè)研究評價方法。還明確，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國和日本獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關資料為基礎申報藥品上市，批準上市后視同通過一致性評價；在中國境內(nèi)用同一生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，視同通過一致性評價。這就把原來企業(yè)為出口而到國外注冊上市的藥品盡快轉(zhuǎn)為國內(nèi)注冊，避免花費時間和資金進行重復試驗，滿足國內(nèi)臨床需要。
（五）加強對一致性評價工作的管理?！兑庖姟访鞔_，藥品監(jiān)管部門負責發(fā)布一致性評價的指導原則，加強技術指導；組織專家審核企業(yè)報送的參比制劑資料，分期分批公布經(jīng)審核確定的參比制劑目錄，建立我國仿制藥參比制劑目錄集；及時將按新標準批準上市的藥品收入?yún)⒈戎苿┠夸浖⒐迹辉O立統(tǒng)一的審評通道。對藥品生產(chǎn)企業(yè)自行購買尚未在中國境內(nèi)上市的參比制劑，由食品藥品監(jiān)管總局以一次性進口方式批準。
（六）鼓勵企業(yè)開展一致性評價工作?！兑庖姟芬?guī)定，通過一致性評價的藥品品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布，企業(yè)可在藥品說明書、標簽中予以標注。通過一致性評價的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當支持，醫(yī)療機構(gòu)應優(yōu)先采購并在臨床優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術改造，符合有關條件的，可以申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。
2017年6月印發(fā)《食品藥品監(jiān)管總局關于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號），對企業(yè)提出的一系列問題做出進一步規(guī)定，并明確具體工作程序和時限，解決了企業(yè)的關切。
《公告》規(guī)定，對生物等效性試驗機構(gòu)實行備案制管理。一致性評價中的生物等效性試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認定的臨床試驗機構(gòu)進行，也可以在其他具備條件的機構(gòu)進行。生物等效性試驗發(fā)起方可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構(gòu)進行評估。
公告規(guī)定，對企業(yè)申報的一致性評價申請，審評結(jié)論均向社會公開。對通過一致性評價的品種，向社會公開其產(chǎn)品說明書、企業(yè)研究報告及生物等效性試驗數(shù)據(jù)，涉及企業(yè)生產(chǎn)工藝及其參數(shù)等技術秘密的，按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關規(guī)定執(zhí)行。具體標準由國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心另行規(guī)定。對未通過一致性評價的品種，將在公布不予通過決定的同時，說明不予通過的理由。
2017年8月，第一個通過一致性評價的仿制藥獲批上市，中國的企業(yè)做出了能夠替代原研藥的藥品，跨國公司感到“狼真的來了”。
05
打擊臨床試驗數(shù)據(jù)造假
國務院44號文件要求，“嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為”，“確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠”。明確“申請人、研究機構(gòu)在注冊申請中，如存在報送虛假研制方法、質(zhì)量標準、藥理及毒理試驗數(shù)據(jù)、臨床試驗結(jié)果等情況，對其藥品醫(yī)療器械注冊申請不予批準，已批準的予以撤銷；對直接責任人依法從嚴處罰，對出具虛假試驗結(jié)果的研究機構(gòu)取消相關試驗資格，處罰結(jié)果向社會公布”。
國務院44號文件是8月18日對社會公布的。在文件起草過程中，食品藥品監(jiān)管總局已經(jīng)在部署開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作。2015年7月22日，食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的公告》（2015年117號）。國務院44號文件強調(diào)嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為，是對打擊臨床試驗數(shù)據(jù)造假的最大支持。
這場數(shù)據(jù)核查工作持續(xù)了大半年。列入臨床實驗數(shù)據(jù)核查的品種1622個，扣除免臨床的193個后，需要核查的1429個。核查結(jié)果是，不予批準和企業(yè)主動撤回的占89%。其中絕大部分是仿制藥的申請。
為了鞏固打擊臨床造假成果，2017年4月10日最高人民法院和最高人民檢察院做出司法解釋，對編造虛假臨床試驗等數(shù)據(jù)的，應當認定為刑法第二百二十九條規(guī)定的“情節(jié)嚴重”，以提供虛假證明文件罪處五年以下有期徒刑，堵住了查處臨床試驗數(shù)據(jù)造假的法律漏洞。
杜絕造假才會有真正的科學，才會有國際標準的質(zhì)量和療效，才能夠?qū)崿F(xiàn)對原研藥的臨床替代，更好地實現(xiàn)藥物可及，造福廣大患者。
06
提高仿制藥標準 和開展一致性評價的意義
開展仿制藥一致性評價以來，我國仿制藥市場發(fā)生了重大變化。
（一）實現(xiàn)了藥品質(zhì)量與國際接軌。我國是原料藥出口大國，但是制劑質(zhì)量療效達不到國際標準，一些三甲醫(yī)院不得不用進口或者跨國公司在中國生產(chǎn)的原研藥，原研藥在中國市場價格居高不下。我國一些企業(yè)按照國際標準生產(chǎn)的仿制藥，只能在美國、歐洲、日本市場銷售，而無法在國內(nèi)市場銷售。提高仿制藥審批標準，實現(xiàn)了國內(nèi)上市的藥品和出口藥品質(zhì)量標準的統(tǒng)一，推進了制藥工業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，為國內(nèi)制藥企業(yè)走向國際市場創(chuàng)造了必要的條件。
（二）臨床常用藥品大多有了通過一致性評價的品種?；颊吲R床需要的藥品，絕大多數(shù)都是仿制藥。即使在美國這樣創(chuàng)新藥使用比例最高的國家，按處方計算仿制藥占到臨床用藥的90%。仿制藥質(zhì)量療效直接關系到廣大患者疾病治療和健康。開展仿制藥一致性評價以后，實現(xiàn)了國產(chǎn)仿制藥對原研藥品的大面積臨床替代，促進了市場競爭，更好地實現(xiàn)了藥物可及，大大減輕了全社會的醫(yī)藥費負擔。
（三）為解決歷史遺留問題找到了出路。截止2016年年底，我國藥品批準文號累計17.8萬個，大部分是90年代以前地方批準上市后來上升為國家標準的仿制藥。這些藥品沒有經(jīng)過嚴謹?shù)呐R床試驗，存在較大的用藥隱患。從2012到2016年，國家連續(xù)出臺推進仿制藥一致性評價政策，要求此前批準上市的仿制藥均需進行與原研藥的質(zhì)量療效一致性評價，這就為解決歷史遺留問題找到了一個出路，對于提高我國制藥工業(yè)整體水平、實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。
（四）現(xiàn)代化的藥品審評制度和產(chǎn)業(yè)基本形成。推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，全面深化仿制藥審評制度改革，打破了中國制藥產(chǎn)業(yè)長期與國際市場規(guī)則標準隔離、自我封閉的狀態(tài)，形成制度改革與產(chǎn)業(yè)變革的相互推動。伴隨著我國仿制藥現(xiàn)代化審評制度形成，傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)分化為仿制藥產(chǎn)業(yè)和創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，醫(yī)藥市場存量藥品質(zhì)量提升，使醫(yī)保集中招標采購成為可能。
九年來，按照新標準批準或通過“質(zhì)量療效一致性評價”的仿制藥已達1萬多個品規(guī)，覆蓋了1300多個品種。開展質(zhì)量療效一致性評價，已經(jīng)成為廣大企業(yè)的自覺行動。
同時也要看到，仿制藥一致性評價還任重道遠。我國化學藥品有6000余種，通過一致性評價的只有1300多種，還有很多仿制藥沒有過評的品種。已過評的仿制藥上市后的質(zhì)量維護和臨床療效評價工作還有很多工作要做。有的藥品集采價格過低，有的中標藥品虧損生產(chǎn)，對保證產(chǎn)品質(zhì)量是一個很大的挑戰(zhàn)。相當一部分過評藥品臨床醫(yī)生認可度不高，品牌影響力弱，消費者忠誠度差。很多過評仿制藥缺乏兒童劑型，改變兒童用藥短缺的局面還有很多工作要做。鼓勵企業(yè)加強難仿藥物的開發(fā)，鼓勵企業(yè)進行仿制藥的改良和二次開發(fā)，都需要研究相應的政策支持。
07
堅定對國產(chǎn)仿制藥的信心
仿制藥的使命就是替代原研藥，促進藥品的可及。仿制藥的優(yōu)勢在于成本低，不需要承擔創(chuàng)新藥的高風險、高投入的壓力，也不需要創(chuàng)新藥市場推廣的高額銷售費用。在充分競爭的仿制藥市場，仿制藥價格往往只相當于原研藥的五分之一甚至十分之一。
但其天然的“仿制”屬性，讓醫(yī)生和患者認同其與原研藥療效完全相同并不是一件容易的事。
原研藥的有效性結(jié)論是通過多次隨機雙盲對照臨床試驗驗證過的，而仿制藥的療效則是通過藥學研究和生物等效性試驗推斷出來的。這種推斷是建立在仿制藥與原研藥藥學等效和療效等效科學結(jié)論的基礎上的。
仿制藥研發(fā)是基于質(zhì)量源于設計的理念，采用逆向工程對原研藥進行解析，開展處方工藝篩選及優(yōu)化，制定不低于原研藥的質(zhì)量標準（包括使用的原輔材料和中間體的質(zhì)控標準），并與原研藥進行全面的質(zhì)量對比，做到藥學等效。此后，按照GMP要求進行至少3批的工藝驗證，以做到工藝穩(wěn)定、具有可重復性。在此基礎上開展生物等效性研究，做到人體內(nèi)生物等效。
仿制藥與原研藥安全性有效性評價方法的差異，國際公認并不影響與原研藥療效等效的結(jié)論。但也要承認，部分原研藥在其研發(fā)、生產(chǎn)過程中長期積累的非公開知識，使其產(chǎn)品所具有的臨床優(yōu)勢，并不是用生物等效性試驗方法能夠做出相關評價的。
仿制藥對原研藥的臨床替代不應一蹴而就。醫(yī)生在臨床實踐中形成一些用藥習慣，患者也在長期治療尤其是慢病治療過程中形成對一些品牌藥的認可，對這些習慣應該予以尊重。患者對于藥品價格敏感性不同；患者收入分層、消費分層，藥品消費也應允許有所選擇。應當鼓勵原研藥廠家利用“地產(chǎn)化”等方式降低藥品生產(chǎn)成本，糾正醫(yī)療機構(gòu)“一刀切”式停止采購原研藥的做法，允許醫(yī)生和患者自主選擇使用仿制藥和原研藥。建議醫(yī)保部門參照國際成熟經(jīng)驗制定化學藥品通用名的支付標準，超出支付標準部分由患者自己支付或商業(yè)醫(yī)療保險支付。
有了原研藥的市場競爭，也會增加仿制藥企業(yè)保證藥品質(zhì)量的壓力，有利于促進仿制藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。
對于醫(yī)療機構(gòu)出于經(jīng)濟利益的原因偏向于采購和銷售高價值藥品，應當通過深化公立醫(yī)院改革、推進醫(yī)藥分開管理的改革解決。
08
加強仿制藥的質(zhì)量監(jiān)管
我國提高仿制藥標準和開展一致性評價時間還很短。為了堅定對國產(chǎn)仿制藥的信心，確保仿制藥與原研藥質(zhì)量療效一致，切實防止把一致性評價變成“一次性評價”，提出以下幾點建議：
（一）加強對仿制藥知識的宣傳和信息公開。讓社會公眾接納和信任仿制藥，需要監(jiān)管部門、制藥業(yè)、醫(yī)療界和廣大患者共同努力。要通過廣播電視報刊以及自媒體等渠道，廣泛宣傳仿制藥替代原研藥的科學知識。要公開仿制藥審評結(jié)論，認真落實2017年原食品藥品監(jiān)管總局第100號公告中承諾的要求，“對企業(yè)申報的一致性評價申請，審評結(jié)論均向社會公開。對通過一致性評價的品種，向社會公開其產(chǎn)品說明書、企業(yè)研究報告及生物等效性試驗數(shù)據(jù)”。公開仿制藥的藥學數(shù)據(jù)、生物利用度數(shù)據(jù)，公開在不同媒介中的溶出曲線，有利于醫(yī)生、執(zhí)業(yè)藥師和患者了解藥品質(zhì)量，也有利于激勵企業(yè)提高質(zhì)量意識，落實保證藥品全生命周期安全性和有效性的社會責任。
（二）加強對企業(yè)生產(chǎn)過程的監(jiān)督。保證藥品批次之間的穩(wěn)定性，確保每批次藥品的質(zhì)量和療效，關鍵在于企業(yè)質(zhì)量保證體系和GMP規(guī)范的嚴格執(zhí)行。要監(jiān)督生產(chǎn)企業(yè)落實保證藥品質(zhì)量的主體責任，嚴格按照批準的工藝、處（配）方、原輔料標準生產(chǎn)，嚴禁偷工減料，嚴禁隨意更換原料輔料。嚴格執(zhí)行藥品生產(chǎn)GMP規(guī)范，及時如實記錄生產(chǎn)過程的所有數(shù)據(jù)，確保所有數(shù)據(jù)真實、完整、可靠，用數(shù)據(jù)的完整性保障產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。要加強藥品生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場檢查和監(jiān)督抽檢。要引入警告信制度，對于生物等效性試驗達不到與原研藥生物等效要求的，對于生產(chǎn)過程中嚴重違反GMP規(guī)范、數(shù)據(jù)不可靠、可能造成藥物污染的，要通過公開警告的方式，責成企業(yè)停止生產(chǎn)銷售，進行認真整改，聘請符合資質(zhì)的第三方驗收后向監(jiān)管部門申請恢復生產(chǎn)銷售，讓GMP規(guī)范成為不可觸碰的高壓線。
（三）保證集采中標產(chǎn)品有合理利潤。要充分考慮企業(yè)回收研發(fā)成本和補償質(zhì)量運行成本的需要，區(qū)分首仿藥、改良型或難仿藥、多家（3-10家）競爭仿制藥，制定有區(qū)別的支付政策，確保中標企業(yè)有合理利潤。對于多家競價的產(chǎn)品應當以中間報價為基準，設定有效報價的高限和低限。對于報價低于企業(yè)生產(chǎn)成本或社會公認生產(chǎn)成本的，按不正當競爭予以查處，防止個別企業(yè)低報價擾亂市場，破壞正常的市場秩序。
（四）切實防范地方利益沖突。要加強全國統(tǒng)一大市場建設，禁止地區(qū)封鎖和市場分割。應當研究把藥品生產(chǎn)監(jiān)管職責集中到中央政府的可能性，切實防范因為地方經(jīng)濟發(fā)展、稅收、就業(yè)而疏于對企業(yè)違法違規(guī)行為的監(jiān)管。
作者簡介：
畢井泉：全國政協(xié)常委、經(jīng)濟委員會副主任，中國國際經(jīng)濟交流中心理事長
參考文獻：（上下滑動可瀏覽）
[1]《中華人民共和國藥品管理法》
[2]國家藥品監(jiān)督管理局《藥品注冊管理辦法》（2007）
[3]《國務院關于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》（國發(fā)[2012]5號）
[4]《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（〔2015〕44號）
[5]《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）
[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號）》
[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號）
[8]《最高人民法院最高人民檢察院關于辦理藥品醫(yī)療器械注冊申請數(shù)據(jù)造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》（2017年4月10日）
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作者：畢井泉
